Onkofarmakológia

Tartalom

Előszó 39
Szerkesztői előszó 41
Jeney András - Kralovánszky Judit: Bevezetés az onkofarmakológiába 43
Történelmi visszatekintés 44
Az onkofarmakológia meghatározása 45
Preklinikai onkofarmakológia 46
A klinikai onkológus feladata a gyógyszeres terápiában 46
Molekuláris onkofarmakológia 47
Daganat elleni gyógyszerek osztályozása 47
A daganatok gyógyszeres terápiájának értékelése 50
Kiegészítő és alternatív terápia 51
Daganatellenes gyógyszerkutatás Magyarországon 51
Ajánlott irodalom 55
I. RÉSZ GYÓGYSZERFEJLESZTÉS AZ ONKOFARMAKOLÓGIÁBAN 57
1. fejezet Jeney András: A daganatok terápiájának biológiai és farmakológiai alapjai 60
Bevezetés
Az onkofarmakológia sejtbiológiai szempontjai 60
Tumorsejt, mint a gyógyszerek célpontja 60
Az emberi tumorok növekedésének jellemzése 61
A programozott sejthalál 64
A tumorsejtek vándorló képessége 67
A tumorsejtek szabályozási rendellenességei 68
Összefüggés a tumorok biológiai sajátossága és a gyógyszerhatás között 69
A malignus sejt válaszreakciói a gyógyszerekkel szemben 70
Daganatellenes gyógyszerekkel szembeni elvárások 70
A daganatellenes gyógyszerek hatékonyságának feltételei 71
A daganatellenes gyógyszerek tervezése és fejlesztése 72
Ajánlott irodalom 74
2. fejezet: A gyógyszerhatás preklinikai vizsgáló módszerei 73
Kovács Péter:
Dózis-hatás görbék 78
Folyamatos dózis-hatás görbék 78
Exponenciális dózis-hatás görbék 78
Kvantális dózis-hatás görbék 80
Túlélési idők ábrázolása és összehasonlítása 83
In vitro módszerek 83
In vivo módszerek 88
In vivo modellek 88
A tumorok inokulálásának módszerei 89
A hatóanyag beadásának módja 90
A hatás mérésének módszerei 90
Néhány szó az állatkísérletek általános szabályairól 91
Ajánlott irodalom 92
3. fejezet: Toxikus mellékhatások és ellátásuk
Kralovánszky Judit:
Csontvelő toxicitás 99
Leukopenia 100
Anémia 100
Thrombocytopenia 101
A csontvelő toxicitás befolyásolása, haemopoetikus növekedési faktorok 101
Génterápiás lehetőségek a csontvelősejtek citotoxikus hatású anyagokkal szembeni védelmére 102
Hányinger, hányás 104
A hányás mechanizmusa, antiemetikumok 105
Akut hányás csillapítása 105
Elhúzódó hányás csillapítása 106
Anticipátoros hányás 106
Mucositis 106
A mucositis kezelése 107
Diarrhea 107
A diarrhea kezelése 108
Cardiotoxicitás 108
Congestiv szívelégtelenség, az anthraciklinek cardialis mellékhatásai 109
Arrythmiák 109
Myocardialis ischaemia 110
Pericardialis problémák 110
Az antraciklinek cardialis toxicitásának csökkentése 110
Tüdőtoxicitás 111
A tüdőtoxicitás csökkentése, kezelése 112
Vesetoxicitás 112
Platina vegyületek 112
A cisplatin vesetoxicitásának csökkentésére alkalmazott módszerek, vegyületek 113
Methotrexat 113
Mitomycin 114
Nitrozoureák, streptozotocin 114
Cyclophosphamid, ifoszfamid 114
Neurotoxicitás 115
Citozin-arabinozid 115
L-aszparagináz 115
Methotrexat 116
Vinca alkaloidok 116
Cisplatin 116
Cyclophosphamid, ifoszfamid 116
5-Fluoruracil 117
Nitrozoureák 117
Taxanok 117
A neurotoxicitás kezelése 117
Egyéb toxicitások 117
Májtoxicitás 117
Bó'rtünetek 118
Hajhullás 118
Hiperpigmentáció 118
UV szenzitivitás 118
Hiperszenzitivitási reakciók 118
Reproduktív toxicitás 119
Genetikai szempontok 119
Másodlagos daganatok kialakulása 120
Ajánlott irodalom 123
4. fejezet: Gyógyszer-rezisztencia 125
Jeney András:
A gyógyszerhatás elmaradásának farmakokinetikai háttere 128
A rezisztens tumorsejt 128
A rezisztencia eredete és kifejlődése 129
A rezisztencia mechanizmusai 129
Csökkent felvétel a sejtekbe 130
Megnövekedett gyógyszerkiáramlás a sejtekből 130
Fokozott inaktiválás 131
A támadási pont mennyiségi változása 132
A molekuláris támadási pont minőségi eltérése 132
A DNS-károsodás helyreállításának fokozódása 132
Az apoptózis hibás mechanizmusa 133
Az apoptózis indukciójának fokozása 135
Mikrokörnyezet szerepe a rezisztenciában 136
A rezisztencia felfüggesztésének lehetőségei 137
Ajánlott irodalom 140
5. fejezet: Farmakokinetika 141
Kovács Péter - Kralovánszky Judit - Kovács Gábor - Pap Éva:
A farmakokinetika tárgya, klinikai jelentősége 144
Farmakokinetikai alapfogalmak 145
Nulladrendű és elsőrendű elimináció 146
Felezési idő 148
Megoszlási térfogat 149
Egy-rekeszes és több-rekeszes modellek 149
A clearance fogalma és tulajdonságai 150
Vérszint-görbék egyszeri nem-intravénás adás után 151
Görbealatti terület (AUC) 152
Biológiai hozzáférhetőség 153
Vérszint-görbék folyamatos intravénás infúzió alatt 154
Vérszint-görbék különálló, ismételt gyógyszeradagok után 155
Vérszintek nem intravénásán adott ismételt adagok után 155
Intraperitonealis adás 155
Lineáris és nem-lineáris farmakokinetika 155
Biotranszformáció 156
Az interindividuális farmakokinetikai különbségek oka 157
Egyéni különbségek a felszívódásban, megoszlásban, metabolizmusban és az exkrécióban 158
Beviteli út, adagolási sebesség 159
Táplálkozás, testtömeg, testméretek 160
Gyógyszer-interakciók 160
Kronofarmakológiai tényezők 161
Farmakogenetikai tényzők 161
A terápiás gyógyszer-monitorozás jelentősége a dózis optimalizálásában - dózisadaptáció 162
A terápiás gyógyszer-monitorozás fogalma 162
A dózis farmakokinetikai optimalizálásának célja 163
A daganatszövetben mért gyógyszer-koncentráció alapján történő dózisadaptáció 164
A dózis számítása a testtömeg és testfelület alapján 165
A betegek fiziológiai funkciói alapján történő előzetes („a priori ") dózisadaptáció 165
A plazma gyógyszer-koncentrációjának meghatározása alapján történő dózisadaptáció 166
Dózisadaptáció visszacsatolásos (feedback) kontrollal 166
A gyermekkori daganatok kezelésének farmakokinetikai sajátosságai 168
A dózis meghatározása 168
Fiziológiai sajátosságok, fehérjeszint, gyógyszer-interakciók 168
A gyógyszerszint monitorozása 169
A gyógyszerek beadásának sebessége, az infúzió időtartama 169
Mellékhatások és csökkentésük lehetőségei 169
Időskorú betegek kezelésének farmakokinetikai sajátosságai 171
A gyógyszerek farmakokinetikai sajátosságait befolyásoló fiziológiai változások 171
A mellékhatások fokozódása 171
Gyógyszer-interakciók 172
A kezelés hatékonysága 172
A leggyakrabban alkalmazott daganatellenes gyógyszerek farmakokinetikai jellemzői 173
Ajánlott irodalom 178
6. fejezet: Törekvések a gyógyszeres terápia hatékonyságának fokozására 179
Kralovánszky Judit:
A terápiás hatékonyság függése a gyógyszeradagolástól 183
Dózis intenzitás 183
Az adagolás módjának hatása a terápiás hatékonyságra 185
A gyógyszerek célzott bevitele (targettálás) 185
Prodrugok alkalmazása 187
Biokémiai moduláció, lehetőségek a citotoxikus vegyületek hatékonyságának fokozására
és a mellékhatások csökkentésére 188
Fluorpirimidinek 188
Platinaszármazékok 194
Cyclophosphamid, ifoszfamid 195
A gyógyszer-rezisztencia módosítása 196
P170-glikoprotein által médiáit rezisztencia, a klasszikus MDR módosítása 197
Topoizomeráz II-gátlókkal szembeni rezisztencia módosítása 198
Szabadgyök képzés útján hatékony gyógyszerek elleni rezisztencia módosítása 198
Alkilező hatású vegyületekkel és platinaszármazékokkal szembeni rezisztencia módosítása 199
Antimetabolitokkal szembeni rezisztencia módosítása 199
A rezisztencia módosításának molekuláris mechanizmusai 200
A cirkadián ritmus befolyása a gyógyszerek hatékonyságára 200
Ajánlott irodalom 203
7. fejezet: Bizonyítékokon alapuló onkoterápia 205
Egyed Katalin
A bizonyítékok igényének története az onkofarmakológiában 207
A klinikai vizsgálatok típusai 207
Randomizált és nem randomizált klinikai vizsgálatok 211
Multicentrikus és egy centrumban végzett vizsgálatok 211
A klinikai vizsgálatok tervezése 212
Általános szabályok, formai, etikai követelmények 212
Célok meghatározása, a terápiás megközelítések modellezése 213
A RECIST kritériumok 215
A betegpopuláció sajátosságai - idős betegek 216
A klinikai vizsgálatok értékelése, összevethetősége 216
Mit tekintünk eredménynek? 216
Metaanalízis
Információs telítettség, túlkínálat, az Internet szerepe 218
American College of Physicians Journal Club (ACPJC), Cochrane Collaboration, Cochrane Library----218
Összefoglalás 218
Ajánlott irodalom 219
8. fejezet: A tumorellenes gyógyszerek klinikai vizsgálatának és forgalomba hozatalának engedélyezése ... 221
Kerpel-Fronius Sándor:
A klinikai gyógyszervizsgálatok típusai 223
Nemkívánatos események jelentése 227
A gyógyszervizsgálatok helyes klinikai gyakorlata (Good Clinical Practice, GCP) 227
Gyógyszervizsgálatok szabályozása az EU-ban és hazánkban 230
Placebo használata 323
Ajánlott irodalom 233
2. rész: Daganatellenes gyógyszerek ismertetése 235
9. fejezet: A génállományt károsító és módosító gyógyszerek 237
Jeney András:
A DNS, mint a daganat-kemoterápia támadási pontja 239
A DNS károsodása és szerkezetének helyreállítása 241
A DNS-hez kovalensen kötődő vegyületek 242
Az alkilezés meghatározása 242
Az alkilező gyógyszerek fejlesztésének története 242
Az alkilező gyógyszerek biológiai hatásának kémiai alapjai 243
Az alkilező gyógyszerek hatásának sejtbiológiai alapja 243
Gyógyszer-rezisztencia 244
Az alkilező gyógyszerek toxikus mellékhatásai 245
Az alkilező daganatgátló gyógyszerek 245
Mustár-nitrogének 245
Etiléniminek 249
Metánszulfonátok 251
Nitrozoureák 251
Dibrómhexitek 254
Egyéb alkilező hatású vegyületek 256
Platinavegyületek 258
DNS-sel komplexet képező vegyületek (tumorellenes antibiotikumok) 261
Actinomycin D 262
Bleomycin 263
Génterápia 264
A génterápia bevezetésének tumorbiológiai alapjai és feltételei 264
A génműködés javítása és pótlása 265
Vírus által irányított enzim prodrug terápia (VDEPT) 265
A tumorprogressziót fenntartó gének működésének csökkentése 266
Hármas helix képzése 266
Antiszenz oligo-dezoxinukleotidok (ASO) 266
RNS enzim (Ribozim) 270
RNS interferencia (RNAi, siRNA) 270
Ajánlott irodalom 270
10. fejezet: Nukleotid bioszintézis gátlók 271
Kralovánszky Judit - Katona Csilla:
Folátantagonisták 274
Methotrexát 274
Újabb antifolátok 278
Edatrexat 279
Trimetrexat 279
Piritrexim-isetionát 279
Raltitrexed 279
Pemetrexed 280
Pirimidin antimetabolitok 280
5-Fluoruracil 280
Fluorpirimidin származékok, orális prodrugok 286
Floxuridin (2'-dezoxi-5-fluoruridin) 287
Doxifluridín (5'-dezoxi-5-fluoruridin) 287
Ftorafur 287
UFT 287
S-1 288
Capecitabin 288
DPD-gátló vegyületek 289
Bromvinil-dezoxiuridin 289
5-Etil-2'-dezoxiuridin 289
5-Etiniluracil 289
Dezoxicitidin analógok 290
Citozin-arabinozid, cytarabin 290
Azacitidin 292
Gemcitabin 295
Purin analógok 295
6-Mercaptopurin, 6-thioguanin 295
Egyéb purin analógok 297
Fludarabin-foszfát 293
Cladribin 298
Pentostatin 298
Ajánlott irodalom 299
11. fejezet: Topoizomeráz gátlók 301
Jeney András:
A DNS térbeli elhelyezkedését szabályozó topoizomerázok 303
Topoizomeráz 1 gátlók 306
Irinotecan (Campto, CPT 11) 306
Topotecan (Hycamtin) 307
Topoizomeráz II gátlók 307
Antraciklinek 308
Doxorubicin 309
Daunorubicin 309
Epirubicin 310
Idarubicin 310
Antracend ionok 311
Mitoxantron 311
Podofillotoxinok 311
Etoposid 312
Teniposid 312
Ajánlott irodalom 313
12. fejezet: A mitotikus orsót gátló gyógyszerek 315
Kovács Péter
Eredet, fizikokémiai és farmakokinetikai sajátságok 317
Hatásmechanizmus 320
Rezisztencia-mechanizmusok 322
Teratogenitás, terhesség, anyatej 323
A vinca alkaloidok 324
Kémiai tulajdonságok és szerkezet-hatás összefüggések 324
Farmakokinetikai sajátságok 325
Felszívódás, beadási utak 325
Megoszlás 326
Elimináció: metabolizmus és kiválasztás 326
Farmakodinámiás tulajdonságok 327
Klinikai hatások és alkalmazás 327
Mellékhatások, toxicitás 328
Interakciók 329
A taxánok 329
Történet, eredet, előállítás 329
Kémiai tulajdonságok és szerkezet-hatás összefüggések 330
Farmakokinetikai sajátságok 330
Felszívódás, beadási út 330
Megoszlás 331
Elimináció: metabolizmus és kiválasztás 331
Farmakodinámiás tulajdonságok 332
Klinikai hatások és alkalmazás 332
Mellékhatások, toxicitás 333
Interakciók 334
A vivőanyagok szerepe 334
Az oszlási orsóra ható gyógyszerek újabb fejlesztési útjai 335
Új formulálás: liposzómális vincristin 335
Új formulálás: Cremophor- és poliszorbátmentes taxánok 335
Második generációs taxánok 336
Monoklonális ellenanyagokhoz kötött hatóanyagok 336
Epothilonok 336
Estramustin-foszfát 337
Ajánlott irodalom 338
13. fejezet: Hormonszármazékok farmakológiája 339
Dank Magdolna - Nagykálnai Tamás:
Hormonok szerepe a tumorprogresszióban 341
Szteroidok szintézise, kötőhelyei és biológiai hatásai 542
A szteroidok bioszintézise 342
Az ösztrogének biológiai jelentősége és hatásmódja 344
Az ösztrogén hatása a receptorokon 344
Az androgének biológiai jelentősége és hatásmódja 346
Az emlőrák endokrin terápiájának rövid története 346
Antiösztrogének 349
Nem-szteroid típusú antiösztrogének 350
Tamoxifen 350
Tamoxifenszerű trifeniletilén szerkezetű szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok 352
Fix gyűrűs szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok 355
Szteroid típusú antiösztrogének 356
Gesztagének (progesztinek) 357
Aromatázgátlók 359
Első generációs aromatázgátlók 363
Második generációs aromatázgátlók 363
Harmadik generációs aromatázgátlók 364
Antiaromatázok hatása a lipid- és a csontanyagcserére 365
Gonadotropin releasing hormoné (GnRH) analógok 365
Androgéngátlók 366
Szteroid típusú androgéngátlók 368
Nem-szteroid típusú androgéngátlók 368
Glukokortikoidok 369
Szomatosztatin származékok 370
Ajánlott irodalom 370
14. fejezet: Citokinek hatásmódja 371
Gyergyay Fruzsina:
Interferonok 374
Kémia 374
Farmakokinetika 374
Hatásmechanizmus 375
Biológiai hatások 375
Daganatellenes hatás 375
Génmodulálás 375
Antiproliferatív, apoptózist indukáló és differenciációt befolyásoló hatás 375
Immuneffektor-sejtek 375
Angiogenesis gátlás 376
Daganatellenes aktivitás a klinikai gyakorlatban 376
Haematológiai kórképek 376
Solid tumor 376
Mellékhatások 377
Következtetések 377
Interleukinek 378
Interleukin-2 378
Biológiai tulajdonságok és preklinikai vizsgálatok 378
Vesesejtes carcinoma 379
Malignus melanoma 379
IL-2 adoptív celluláris immunterápia kombinációja 379
Az IL-2 toxicitása 379
Interleukin-12 379
Biológiai tulajdonságok és preklinikai vizsgálatok 380
Klinikai vizsgálatok 380
Interleukin-1 380
Biológiai tulajdonságok és preklinikai vizsgálatok 380
Klinikai vizsgálatok 380
Interleukin-6 380
Biológiai hatások és preklinikai vizsgálatok 380
Klinikai vizsgálatok 381
lnterleukin-4 381
Biológiai tulajdonságok és preklinikai vizsgálatok 381
Klinikai vizsgálatok 381
Interleukin-10 381
Interleukin-15 381
Kolóniastimuláló faktorok 381
Tumor necrosis faktor-a (TNF-a) 382
Biológiai tulajdonságok és preklinikai vizsgálatok 382
Klinikai vizsgálatok 382
Regionális alkalmazás 382
Következtetések 382
Ajánlott irodalom 382
15. fejezet: Daganatok kemoprevenciója 385
Jeney András
A prevenció jelentősége az orvostudományban 387
Kemoprevenció a tumor kifejlődésének egyes szakaszaiban 387
A kemoprevenció lehetséges molekuláris célpontjai 389
A karcinogének hatásának felfüggesztése 389
A génexpresszió módosítása 390
A kromatin módosítása 390
Kemopreventív hatóanyagok 390
A kemoprevenció jelentősége az onkológiában 395
Ajánlott irodalom 396
16. fejezet: Molekuláris onkofarmakológia 397
Jeney András:
A tumorprogresszió celluláris és molekuláris alapjai 399
A sejt szabályozását gátló hatóanyagok 400
A sejtfelszíni receptorok gátlása 403
Fehérjék és foszfolipidek foszforilációjának gátlása a citoplazmában 407
A szabályozó fehérjék élettartamának befolyásolása 410
A kromatinműködés módosítása 411
A sejtciklus szabályozásának gátlása 412
A fehérjeszintézis szabályozásának gátlása 415
Egyéb mechanizmus szerint ható citosztatikumok 416
A molekuláris támadáspontú gyógyszerek értékelése 417
Ajánlott irodalom 418
17. fejezet: Angiogenesis gátlás
Tímár József - Döme Balázs: 422
Vasculogenesis 422
A tumorindukált angiogenesis (T1A) mechanizmusai 423
Endothelbimbózás 423
Intussusceptiv angiogenesis (Intussusceptive Microvascular Growth, IMG) 423
Posztnatális vasculogenesis, keringő endothelialis prekurzorok 424
Glomeruloid angiogenesis 424
A gazdaszövet ereinek inkorporációja 425
Daganatsejtes erek: vascularis mimikri, tumorsinusoidok, mozaik erek 425
A tumor-indukált angiogenesis (TIA) molekuláris szabályozása 426
A tumor-indukált angiogenesis (TIA) aktivitásának meghatározása a klinikai gyakorlatban 427
A daganatok erezettségének mérése, funkcionális vizsgálata 427
Az érdenzitás (MVD, microvessel density) meghatározása biopsziás tumormmtában 428
Az endothel proliferációs index meghatározása biopsziás tumormintában 428
Keringő endothelialis őssejtek (CEP) kimutatása 428
A VEGF és más angiogén faktorok szérumszintjének monitorozása 429
Az angioszuppresszió daganatellenes hatásának meghatározása 429
Angioszuppresszív terápia 429
Az endothelsejtek proliferációját/migrációját gátló szerek (angiosztatikumok) 429
Endostatin és angiostatin 429
TNP-470 430
Squalamin 431
VEGF- és bFGF-ellenes terápia 431
Thalidomid 432
Suramin 433
Kelátképző vegyületek 433
Integrin-antagonisták 433
Mátrix Metalloproteáz (MMP) inhibitorok 433
A daganatok már meglévő érhálózatának károsítása: antivascularis kezelés, „vascuiar targeting" 433
Combrestatin 434
ZD6121 434
Az angiogenesis gátlásának perspektívái a klinikai onkológiában 434
Ajánlott irodalom 435
18. fejezet: Metasztázisok gyógyszeres gátlása 437
Jeney András:
A malignus tumor áttétképzése 439
Az áttétképző tumorsejt 439
Az áttétképzésben közreműködő molekulák 443
Az antimetasztatikus hatóanyagok 443
Migrációgátlók 444
Proteázgátlók 445
Tumorsejt és az ECM kölcsönhatásának módosítása 446
Tumorsejt és a mesenchymalis sejtek kapcsolatának gátlói 447
Biszfoszfonátok 447
Az antimetasztatikus gyógyszerkutatás kilátásai 450
Ajánlott irodalom 451
3. rész: Daganatellenes gyógyszerek klinikai alkalmazásának szempontjai 453
19. fejezet: A citotoxikus és citosztatikus tumorellenes szerek alkalmazásának
és fejlesztésének klinikai farmakológiai elvei 455
Kerpel-Fronius Sándor:
A citotoxikus és citosztatikus hatás klinikai farmakológiai jellegzetességei 457
A citotoxikus kezelés klinikai farmakológiai jellegzetességei 457
Citotoxikus kezelési sémák 460
Dózisintenzitás 461
A citosztatikus kezelés klinikai farmakológiai jellegzetességei 462
A tumorellenes kezelés eredményének és a mellékhatások súlyosságának értékelése 466
A citotoxikus és citosztatikus hatású vegyületek fejlesztésének klinikai farmakológiai elvei 470
A citotoxikus szerek fázis I-III vizsgálata 470
A citosztatikus szerek fázis I-III vizsgálata 473
Ajánlott irodalom 479
20. fejezet: A daganatok gyógyszeres terápiájának formái - citotoxikus kemoterápia 481
Moskovits Katalin:
A citotoxikus gyógyszerek adagolása 484
Monoterápia 484
Kombinált kemoterápia 484
Szekvenciális kemoterápia 484
A citotoxikus gyógyszerek adagolásának intervalluma 485
Optimális adag és intervallum 485
Dózis intenzív és „sűrített" dózisú (dose dense) kezelés 485
Alacsony dózisú folyamatos kemoterápia indoklása 486
A citotoxikus gyógyszerek dozírozása 486
Dóziscsökkentés 486
Dózis meghatározás testfelszín számítás alapján 486
Dózis meghatározás a gyógyszer-elimináció alapján 486
Idős betegek kezelése 487
Idős betegek funkcionális tartaléka 487
Mellékhatások idős betegeknél 487
Neoadjuvans / elsődleges / induktív / preoperatív kemoterápia 488
Emlőrák 488
Vastagbélrák 488
Egyéb daganatok 489
Adjuvans kemoterápia 489
Emlőrák adjuváns kezelése 489
Az adjuváns kezelés időpontja 489
Az adjuváns kezelés adagja 489
Vastagbélrák és egyéb daganatok adjuváns kezelése 490
Előrehaladott, áttétes daganatok kemoterápiája / palliatív kemoterápia 490
Egyénre szabott kezelés 491
A citotoxikus szerek adagolási módjai 492
Szisztémás kezelés 492
Intravénás kemoterápia 492
Orális kemoterápia 493
Lokális kemoterápia 494
Intratumorális kemoterápia 494
Intraarteriális kemoterápia 494
Intracavitális kemoterápia 495
Ajánlott irodalom 496
21. fejezet: A patomorfológiai leletre épített terápia 497
Orosz Zsolt:
Az immunhisztokémiai reakciók szerepe a patológiai vizsgálatokban 499
A daganatok differenciáltsága („grade") 500
A daganatok stádiuma (TNM és pTNM) 502
Célzott terápiák és molekuláris patológiai vizsgálatok 503
A patológiai vizsgálat lehetőségei ismeretlen primer tumor esetén 505
A patológiai lelet felépítése 507
Ajánlott irodalom 507
22. fejezet: Az emberi daganatok aspirációs citológiai vizsgálata 509
Járay Balázs:
A citológiai vizsgálatok szerepe a daganatos betegségek diagnosztikájában 511
Az egyes szervek citológiai vizsgálatának tapasztalatai 511
Keringő tumorsejtek vizsgálatának jelentősége 513
Ajánlott irodalom 514
23. fejezet: A daganatok prognosztikai és prediktív markerei, az egyénre szabott
gyógyszerkiválasztás lehetőségei 515
Kralovánszky Judit - Adleff Vilmos - Budai Barna:
A gyógyszeres kezelés hatékonyságában szerepet játszó tényezők 520
A prognosztikai és prediktív faktorok különbsége, és jelentőségük a daganatok gyógyszeres kezelésében 521
A prognosztikai és prediktív markerek vizsgálatának módszerei 521
Prognosztikai markerek 524
Genomiális rendellenességek 524
Mikroszatellita instabil tumorok 525
Kromoszóma instabil tumorok 525
A LOH és a génamplifikáció 526
DNS-metilezettség 526
Onkogének/tumorszuppresszor gének 526
Sejtproliferációs markerek 529
Növekedési faktorok és receptoraik 530
A sejtadhézió markerei 530
Proteázok 531
Angiogenesis promoterek 532
Szteroidreceptorok 533
Egyéb, timidilát-szintáz 533
A gyógyszerek hatékonyságának prediktív markerei solid daganatokban 536
Colorectalis daganatok gyógyszerérzékenységének előrejelzése 537
Fluorpirimidinek (5-FU, capecitabin, UFT) 538
Irinotecan (CPT-11) 542
Oxaliplatin 543
Szelektív COX-2 gátlók 543
Emlőrák kemo- és hormonterápiás érzékenységének előrejelzése 544
Hormonális terápia (antiösztrogének, aromatázgátlók) 546
Trastuzumab (Herceptin) 547
CMF, capecitabin terápia 547
Antraciklin tartalmú kombinált terápia 548
Taxánok 548
Ajánlott irodalom 550
24. fejezet: A daganatos betegek tüneti farmakoterápiája 551
Horváth Zsolt - Török Katalin:
A gyógyszeres fájdalomcsillapítás 554
A fájdalomcsillapítás általános elvei 554
A fájdalom meghatározása, klinikai felosztása 554
A fájdalomra panaszkodó beteg anamézisének felvétele és vizsgálata 555
A gyógyszeres fájdalomcsillapítás 556
A nem-opioid analgetikumok 557
A nem-szteroid gyulladáscsökkentők 560
Az aminophenazon és származéka 560
A paracetamol 560
A nem-opioid fájdalomcsillapítók racionális onkológiai alkalmazása 560
Az opioid analgetikumok 560
Az opioidok osztályozása 561
Klinikai farmakológia 561
Az adjuváns analgetikumok 563
A hányinger és hányás tüneti kezelése 564
A hányinger és hányás patofiziológiája 564
A hányinger és hányás kezelésének általános elve 564
A 5HT3- antagonisták (setronok) klinikai alkalmazása 566
A biszfoszfonátok klinikai alkalmazása 567
A szteroid (glukokortikoid) terápia helye a daganatos betegek tüneti kezelésében 569
A szteroidok alkalmazásának onkológiai és egyéb tüneti indikációi 569
A diuretikumok tüneti terápiás alkalmazása 570
Onkológiai alkalmazás 571
A daganatos betegek szupportív terápiája 573
Erythropoetin kezelés 573
A tumoros anémia klinikuma 573
A rekombináns humán erytropoetin alkalmazása 573
Granulocyta kolóniastimuláló faktor-kezelés 574
A neutropénia 574
A neutropéniás láz 574
Kolóniastimuláló faktorok 574
Táplálkozásterápia 575
A tápláltsági állapot felmérése és az alultápláltság következményei 575
A daganatos eredetű cachexiában szerepet játszó hormonok és citokinek 576
Az alultápláltság kezelése és megelőzésének lehetőségei 577
Ajánlott irodalom 578
4 rész: Gyógyszerekkel eredményesen kezelhető malignus kórképek 579
25. fejezet: Felnőttkori leukémiák 581
Fekete Sándor:
Krónikus myeloid leukémia (CML) 584
A betegség kezelése 585
Kemoterápiás korszak 585
Sugárkezelés 585
Leukocytopheresis 586
Interferon 586
Csontvelő-átültetés 586
A jelátvitelgátló-kezelés (signal transduction inhibitor, STI) 587
Krónikus lymphoid leukémia (CLL) 588
A CLL terápiája 590
Jó prognózisú betegség kezelése 590
Rossz prognózisú betegség kezelése 590
Akut myeloid leukémia (AML) 591
Az AML terápiája 593
Akut lymphoid leukémia (ALL) 596
Az ALL terápiája 597
Ajánlott irodalom 598
26. fejezet: Gyermekkori leukémiák, lymphomák 603
Kovács Gábor:
Akut lymphoid leukémia (ALL) 605
Diagnózis 605
Terápia 606
Túlélés 609
Akut myeloid leukémia (AML) 609
Terápia 609
Túlélés 610
Hodgkin-lymphoma 610
Diagnózis 610
Terápia 611
Prognózis 612
Non-Hodgkin-lymphoma (NHL) 612
Diagnózis 612
Terápia 613
Prognózis 614
A citotoxikus gyógyszerek mellékhatásainak megelőzése a gyermek hematológiában 614
Antraciklinek 614
Aszparagináz 614
Cisplatin 615
Cyclophosphamid 615
Cytarabin 615
Etoposid 615
Ifoszfamid 615
Methotrexat 615
6-Mercaptopurin és 6-tioguanin 616
Prednizolon 616
Vinca alkaloidok 616
A citotoxikus gyógyszerek késői mellékhatásai a gyermek hematológiában 616
Ajánlott irodalom 617
27. fejezet: A Hodgkin-kór kezelése 619
Rosta András - Molnár Zsuzsanna - Schneider Tamás - Várady Erika - Deák Beáta:
Diagnosztika 621
Prognosztikus tényezők 622
Terápia 622
Elsődleges kezelési formák 622
Korai Hodgkin-kór 622
Előrehaladott Hodgkin-kór 623
Másodlagos kezelési formák kiújuló és terápiarezisztens Hodgkin-kórban 623
Kezelés radioterápia utáni relapszus esetén 623
Kombinált kemoterápia, illetve kombinált modalitású primer kezelés utáni relapszus 624
Ajánlott irodalom 628
28. fejezet: Régi és új utak a non-Hodgkin-lymphomák kezelésében 629
Rosta András - Molnár Zsuzsanna - Schneider Tamás - Várady Erika - Deák Beáta:
A malignus lymphomák kóreredete 631
Jellegzetes citogenetikai eltérések malignus lymphomákban 631
A malignus lymphomák rendszerezése 631
Epidemiológia 632
A non-Hodgkin-lymphomák prognosztikája 632
A lymphomák csoportosítása lefolyásuk jellemzői alapján 633
A non-Hodgkin-lymphomák kezelése 634
Az agresszív non-Hodgkin-lymphomák standard kezelése 634
A mérsékelt malignitású non-Hodgkin-lymphomák jelenlegi kezelési módszerei 636
Új módszerek a follikuláris non-Hodgkin-lymphomák kezelésében 636
Monoklonális antitestek 636
Radioizotóppal konjugált monoklonális antitestek 637
Nagy dózisú kemoterápia autológ perifériás őssejt-transzplantációval 638
Allogén csontvelő-transzplantáció mérsékelt malignitású follikuláris lymphomákban 639
Módszerek a minimális reziduális betegség eliminálására 640
Vakcinációs módszerek 640
Génterápiás módszerek 640
Ajánlott irodalom 641
29. fejezet: Myeloma multiplex 643
Rosta András - Molnár Zsuzsanna - Schneider Tamás - Várady Erika - Deák Beáta:
A myeloma etiológiai tényezői 645
A myeloma patogenesise 645
Citogenetikai eltérések 645
Az immortalizált plazmasejtklón fenntartása 646
A myeloma multiplex klinikai tünetei 646
Myeloma multiplex gyanúja esetén elvégzendő vizsgálatok 646
A myelomás beteg követése 647
A myeloma multiplex diagnosztikus kritériumai 647
Főkritériumok 647
Mellékkritériumok 647
Myeloma multiplex stádiumbeosztása 648
Speciális kórformák jellemzői 648
Monoklonális gammopátia 648
Ismeretlen jelentőségű monoklonális gammopátia (MGUS) 648
Smoldering-myeloma 649
Soliter plasmocytoma 649
Plazmasejtes leukémia 649
Prognosztikai faktorok myeloma multiplexben 649
Terápia 649
Hagyományos dózisú kemoterápia 649
Egyéb hagyományos dózisú kemoterápiás kombinációk 651
A gyógyszeres kezelés egyéb lehetőségei 652
Nagy dózisú pulzáló adagolású dexamethason vagy metilprednizolon 652
Interferon 652
Thalidomid 652
Autológ és allogén hemopoetikus őssejt-transzplantáció myelomában 653
Nagy dózisú kemoterápia, autológ perifériás őssejt-transzplantációval 653
Allogén csontvelő-transzplantáció myelomában 653
Szupportív kezelés myelomában 653
A kezelés szövődményei 655
Új terápiás lehetőségek 655
Ajánlott irodalom 656
30. fejezet: Gyermekkori daganatok 657
Rényi Imre:
A gyermekkori solid tumorok sajátosságai és diagnosztikája 661
A gyermekkori malignus daganatok terápiájának elemei 662
Agytumorok 662
Az agydaganatok kezelése 662
Infratentorialis tumorok 663
Supratentorialis tumorok 664
Neuroblastoma 665
A neuroblastoma stádiumbeosztása 665
A neuroblastoma kezelése 665
Retinoblastoma 666
A retinoblastoma patológiai stádiumbeosztása 667
A retinoblastoma kezelése 667
Malignus lágyrésztumorok (sarcomák) 668
A malignus lágyrésztumorok szövettani csoportosítása 668
A lágyrésztumorok stádiumbeosztása 669
A lágyrésztumorok kezelése 669
Malignus csonttumorok 669
Osteosarcoma és kezelése 669
Ewing-sarcoma és kezelése 670
A vese tumorai 671
Wilms-tumor 671
A Wilms-tumor stádiumbeosztása 671
A Wilms-tumor kezelése 671
Májtumorok 672
A máj jóindulatú tumorai 672
Hepatoblastoma és kezelése 672
Hepatocelluláris carcinoma és kezelése 673
Csírasejtes tumorok 673
Csírasejtes daganatok kezelése 674
Familiáris endokrin neoplasia szindrómák 674
Pajzsmirigy-carcinoma és kezelése 674
Phaeochromocytoma és kezelése 675
Histiocytosis szindróma 675
Langerhans-sejtes histiocytosis és kezelése 676
Ajánlott irodalom 677
31. fejezet: Az emlőrák kemoterápiája 679
Dank Magdolna - Zergényi Éva - Torgyík László - Nagy Zsuzsanna:
Az emló'rák gyógyszeres kezelésének módozatai és szempontjai 681
Az emlőrák kemoterápiájának tervezése és esélye 682
Az emlőrák adjuváns kemoterápiája 684
Antraciklin alapú kombinációk 684
Taxán alapú kombinációk 685
A korai, invazív emlőrák kemoterápiás kezelésének lehetőségei 685
A neoadjuváns primér szisztémás kemoterápia 686
A metasztatikus emlőrák gyógyszeres kezelése 687
Stratégiai szempontok 687
A gyógyszerdózis megválasztásának szempontjai 688
Gyógyszeres terápia mono- és kombinációs formája 688
Az antraciklin- és taxan-rezisztens emlőrák terápiája 690
Ajánlott irodalom 695
32. fejezet: Az emló'rák endokrin terápiája 697
Nagykálnai Tamás - Dank Magdolna:
Az ösztrogén hatása az emlőrák kialakulására 699
A hormonreceptor-státusz mint prognosztikai faktor 699
Az endokrinterápia kiválasztásakor fontos szempontok 700
Tamoxifen alkalmazása az emlőrák hormonális kezelésében 700
Adjuváns kezelés tamoxifennel 700
Tamoxifen és kemoterápia együttes alkalmazása adjuváns kezelésként 701
Áttételes emló'rák tamoxifenkezelése 701
Tamoxifenrezisztencia 701
Tamoxifen kedvező agonista hatásai 702
Tamoxifen kedvezőtlen agonista hatásai 702
Tamoxifen egyéb hatásai és toxicitása 703
Egyéb endokrin hatású gyógyszerek terápiás hatékonysága 703
Szelektív ösztogénreceptor-modulátorok (SERM) 703
Szteroid szerkezetű, „tiszta" antiösztogének 704
Progesztinek (Gesztagének) 705
Antiprogesztinek 705
Aromatázgátlók 706
LHRH (GnRH) -agonisták 709
LHRH-agonisták, tamoxifen és citotoxikus gyógyszerek alkalmazása emlőrákban 709
Emlőrákprevenció tamoxifennel 713
Ajánlott irodalom 714
33. fejezet: Csírasejt típusú heredaganatok kemoterápiája 717
Bodrogi István:
Epidemiológia 719
Etiológia 719
Tünetek 719
Prevenció és korai felismerés 719
Diagnózis 720
Fizikális vizsgálati leletek 720
Tumormarkerek 720
Castratio előtti kötelező laboratóriumi vizsgálatok 720
Képalkotó vizsgálatok 720
Differenciáldiagnosztika 721
A heretumorok szövettani klasszifikációja 721
Heretumor TNM-besorolása és klinikai stádiumai 722
A leggyakoribb csírasejt típusú tumorok tumorbiológiai és klinikai jellemzői 722
Seminoma 723
Embrionális carcinoma 723
Choriocarcinoma 723
Yolk-sac-carcinoma 723
Teratoma 723
Csírasejt típusú malignus daganatok terápiás módszerei 724
Sebészi terápia 725
Sugárterápia 727
Kemoterápia 727
Non-seminoma szövettanú, csírasejt típusú heredaganatok stádium szerinti terápiája 729
A seminoma terapiája 734
Extragenitalis csírasejttumorok 735
Ajánlott irodalom 736
34. fejezet: A prosztata malignus daganatai 737
Bodrogi István:
Epidemiológia 741
Etiológia 741
Szűrés, korai felfedezés 742
Diagnosztika 743
Tünetek 743
Klinikai megjelenés 743
Fizikális vizsgálat 743
Laboratóriumi vizsgálatok 744
Képalkotó eljárások 744
Patológiai szempontok 745
Hisztológia 745
Besorolás (grading) és fokozat score 745
Stádiumba sorolás 745
Biológiai viselkedés 745
Prognosztikai faktorok 743
Molekuláris biológia 749
Kezelés 749
Lokalizált prosztatacarcinoma 749
Várakozás és ellenőrzés 749
Radicalis prostatectomia 750
Radicalis prostatectomia után alkalmazott adjuváns hormonterápia 751
Radioterápia 752
Lokálisan előrehaladott prosztatacarcinoma 753
Metasztatikus prosztatacarcinoma 754
Elsővonalbeli hormonterápia 754
Androgéndepriváció 754
Antiandrogének 757
Hormon refrakter vagy androgén-independens prosztatacarcinoma 758
Hormonrefrakter prosztatacarcinoma másodvonalbeli hormonterápiája 759
Orchidektomia 759
Antiandrogén-megvonás 759
Antiandrogén-csere 759
Adrenális androgénszuppresszió 759
Ösztrogén terápia 759
A HRPC radioterápiája 759
A HRPC kemoterápiája 760
Ajánlott irodalom 762
35. fejezet: Vese- és húgyhólyag daganatok gyógyszeres kezelése 763
Baki Márta:
Vesedaganatok 765
Szövettani megoszlás 765
Patológiai diagnózis 765
Terápia 766
Radikális műtét 766
Gyógyszeres kezelés 767
További lehetőségek 768
Húgyhólyagdaganatok 768
Szövettani megoszlás 769
Patológiai diagnózis 769
Terápia 770
Transurethralis resectio 770
Kemoirradiáció 771
Gyógyszeres kezelés 771
Alternatív terápia 772
Ajánlott irodalom 773
36. fejezet: A vastag- és végbéldaganatok gyógyszeres kezelése 775
Bodoky György:
Vastag- és végbélrák kockázati tényezői 778
A vastag- és végbéldaganat megelőzése 778
A vastag- és végbéldaganat szűrése 779
A vastag- és végbélrák tünetei 779
A vastag- és végbélrák diagnosztikája 779
Prognosztikai faktorok 779
A vastag- és végbélrák áttétképződése 780
A vastag- és végbélrák kezelése 780
A vastag és végbélrák neoadjuváns kezelése 780
A vastag- és végbélrák adjuváns gyógyszeres kezelése 781
Előrehaladott vastag- és végbélrák gyógyszeres kezelése 782
5-Fluoruracil-kezelés 782
Újabb gyógyszeres kezelési lehetőségek 782
Innotecan 783
Oxaliplatin 783
Innotecan és Oxaliplatin-kombináció a CRC első vonalbeli kezelésében 784
Orális fluorpirimidinek 784
Raltitrexed 785
Pemetrexed 785
Angiogenesisgátlók 785
Epidermalis növekedési faktor-receptorgátlók 786
COX-2 gátlók 786
A CRC májáttétek műtétjeinek kiegészítése kemoterápiával 787
Biológiai markerek 787
Ajánlott irodalom 788
37. fejezet: Az uterus daganatainak kemoterápiája 791
Szánthó András:
Az uterus daganatainak jellemzése 793
Az uterusdaganatok terápiájának irányvonalai 793
A méhnyakrák kezelése 794
A méhtestrák kezelése 795
Az uterussarcoma kezelése 799
A choriocarcinoma kemoterápiája 799
Ajánlott irodalom 805
38. fejezet: A petefészekrák gyógyszeres kezelése 807
Hernádi Zoltán:
Történeti áttekintés 809
Prognosztikai faktorok szerinti primer kemoterápia 811
A FIGO I/A és I/B stádiumú daganatok kemoterápiája 811
A borderline malignitási fokozatú daganatok kezelése 813
A petefészek határait meghaladó, előrehaladott stádiumú daganatok kemoterápiája 813
Kemoterápia a második vonalban 815
Reindukció platina származékok és egyéb hatóanyagcsoportok alkalmazásával 817
Új terápiás eljárások és gyógyszerek 818
Nagy dózisú kemoterápia 818
Neoadjuváns kemoterápia 819
Új hatóanyagcsoportok és gyógyszerek 819.
A petefészekrák hosszútávú terápiás stratégiája 820
Ajánlott irodalom 821
39. fejezet: Bőrdaganatok
Gilde Katalin - Somlai Beáta:
Hámdaganatok 826
Carcinoma basocellulare 826
Carcinoma spinocellulare 826
Melanoma malignum 826
Epidemiológiai szempontok 826
Klinikai megjelenés, stádiumbeosztás 827
A melanoma adjuváns kezelése 829
Citotoxikus terápia 829
Interferon-kezelés 829
A metasztatikus melanoma kezelése 831
Monoterápiában alkalmazható gyógyszerek 831
Dacarbazin (DTIC) 831
Temozolomid 831
Nitrozourea származékok 832
Vinca alkaloidák 833
Platina származékok 833
Bleomycin 833
Polikemoterápia 834
Citokinek 835
Interleukin-2 835
A melanoma immunkezelése 836
Immunreakciók, immunválasz melanomában 836
Immunterápiás lehetőségek 837
Aktív, specifikus immunterápia, vakcináció 837
Melanomából származó antigének 838
Teljessejtvakcinák 838
Autológ készítmény 838
Allogén vakcina 838
Melanomához kapcsolódó, illetve egyéb tumorasszociált antigének 839
Gangliosid vakcinák 840
Módosított melanomasejt vakcinák 840
Dendritikus vakcináció 840
Speciális terápiás megközelítések 841
Szelektív perfúziók, izolált végtag perfúzió 841
Kaposi-sarcoma 841
Merkel-sejtes carcinoma 842
Ajánlott irodalom 845
40. fejezet:
Moldvay Judit - Ostoros Gyula - Szondy Klára:
A tüdőrák klinikopatológiája 848
A nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelése 849
Korai stádiumú nem kissejtes tüdőrákos betegek kezelése (I., II. stádium) 849
A lokálisan kiterjedt stádiumú nem kissejtes tüdőrák kezelése (III/A, I1I/B stádium) 850
Távoli áttéttel rendelkező, IV. stádiumú nem kissejtes tüdőrákos betegek kezelése 850
Új kemoterápiás lehetőségek 851
A kissejtes tüdőrák (SCLC) kezelése 852
Sebészeti- és sugárkezelés 853
Gyógyszeres monoterápia 853
Kombinált kemoterápia 853
Új szerek az SCLC kemoterápiájában 854
Kemoterápia relapszus esetén 855
Idős, vagy leromlott állapotú betegek kemoterápiája 855
Kemoterápia agyi metasztázis esetén 855
A tüdőrák molekuláris terápiájának elméleti alapjai 855
Ajánlott irodalom 859
41. fejezet: Felnőttkori malignus csont- és lágyrész sarcomák 861
Pápai Zsuzsanna:
Osteosarcoma 863
Epidemiológiai adatok, az osteosarcoma terjedési irányai, elhelyezkedése 863
Etiológia, hajlamosító tényezők 863
Patológia 864
Klinikai tünetek és diagnosztikai vizsgálatok 864
Prognosztikai faktorok 864
Kezelés 865
A jelenleg elfogadott kezelési terv 865
Chondrosarcoma 866
Epidemiológiai adatok, előfordulás, tünetek, diagnózis 866
Prognosztikai faktorok 867
Kezelés 867
Ewing-sarcoma, primitív neuroectodermalis tumor (PNET) 867
Epidemiológiai adatok, etiológia 867
Elhelyezkedés, tünetek, diagnózis 867
Prognosztikai faktorok 868
Kezelés 868
Ágyrészsarcoma 868
Epidemiológiai adatok, etiológia 868
Elhelyezkedés 869
Patológia 869
A daganat terjedési irányai, tünetei, diagnózis 869
A prognózist meghatározó legfontosabb tényezők 870
A kezelés általános elvei 870
Sugárkezelés 871
A gyógyszeres kezelés formái 871
Gyógyszerhatékonyság a lágyrészsarcoma kezelésében 871
Kezelési javaslat a különböző szövettani altípusokban 873
Diagnosztikus teendők a betegkövetés során 873
Ajánlott irodalom 873
42. fejezet: A fej-nyak-daganatok 875
Gyergyay Fruzsina:
Epidemiológia 877
Etiológia 877
Patológia 877
Kórlefolyás 878
Tünetek 878
Diagnózis 878
Stádiummegoszlás 879
Kezelés 879
Sebészet 879
Sugárterápia 880
Kemoterápia 881
Kemoradioterápia 882
A kezelés által okozott mellékhatások 882
Gondozás 882
Következtetések 883
Ajánlott irodalom 883
Függelék: A daganatellenes gyógyszerek legfontosabb kémiai és hatástani tulajdonságainak
táblázatos összefoglalása 885
Bit mer Nóra 917
Glosszárium 923
Tárgymutató 923

Témakörök