Klinikai vizsgálatok kézikönyve

Tartalom

Tartalomjegyzék 5
A Magyar Kísérletesés Klinikai Farmakológiai Társaság szakmai ajánlása 13
A Magyarországi Klinikai Vizsgálatszervezők Társaságának szakmai ajánlása 15
Kerpel-Fronius Sándor: Előszó 17
Lakner Géza - Renczes Gábor - Antal János: Bevezetés 19
Jogszabályok jegyzéke 22
HUMANGYÓGYSZER-FEJLESZTÉS
Lakner Géza:
1 Innovatív gyógyszerfejlesztés - Preklinikai fázis 27
7.7 Molekulafelfedezés és -előállítás 27
7.2 Preklinikai, állatkísérletes vizsgálatok 29
7.2.7 Farmakológia 29
7.2.2 Toxikológia 30
7.2.3 Toxikokinetika 32
Renczes Gábor:
2 Innovatív gyógyszerfejlesztés - Klinikai fázis 34
2.1 A humán gyógyszerfejlesztés főbb lépései 34
2.7.7 Fázis 0. vizsgálatok 35
2.7.2 Fázis I. vizsgálatok 35
2.7.3 Fázis II. vizsgálatok 38
2.1.4 Fázis HU. vizsgálatok 39
2.7.5 Fázis III. vizsgálatok 39
2.7.6 Fázis IV. vizsgálatok 41
2.1.7 Egyéb fázisvizsgálatok 41
2.2 Klinikai vizsgálati technikák 43
2.2.1 A beteganyag definiálása 43
2.2.2 Randomizáció 44
2.2.3 Kontrollcsoport 45
2.2.4 Maszkolás 46
2.2.5 Csoportképzés 47
2.2.6 Kiegészítő kezelések 50
2.2.7 Különleges vizsgálati technikák 57
2.3 Összefoglalás 57
Kaló Zoltán:
3 Beavatkozással nem járó vizsgálatok 53
3.1 A beavatkozással nem járó vizsgálatok alkalmazási területei 53
3.2 A beavatkozásokkal nem járó vizsgálatok meghatározása 54
3.3 Főbb vizsgálati típusok az adatgyűjtés módja szerint 54
3.4 Beavatkozással nem járó vizsgálatok szabályozási szempontjai 55
3.5 Összefoglalás 56
Lakner Géza:
4 Generikusgyógyszer-fejlesztés, hasonló biológiai gyógyszerek 58
4.7 Generikus készítmények. Az egyenértékűség fogalma 58
4.2 Bioekvivalencia-vizsgálat 60
4.3 A biológiai egyenértékűség különleges esetei 62
4.4 Hasonló biológiai gyógyszerek 63
Reusz György:
5 Gyermekgyógyászati gyógyszerfejlesztés 65
5.1 A gyermekgyógyászati vizsgálatok létjogosultsága 65
5.2 Élettani-kórélettani sajátosságok 65
5.2.7 Újszülöttek 65
5.2.2 Koraszülöttek 66
5.2.3 Csecsemők, kisdedek 66
5.2.4 Gyermekek, serdülők 66
5.3 Gyógyszerrendelési gyakorlat 67
5.4 Gyógyszerformák a gyermekkorban 68
5.5 A gyermekgyógyászati vizsgálatok különleges vonásai 69
5.5.7 Gazdasági megfontolások - Szabályozás az Egyesült Államokban, Európában és hazánkban 69
5.5.2 Etikai megfontolások 70
5.5.3 A vizsgálatba bevonás kérdése - beleegyezés, egyetértés 77
5.5.4 A placebo használatának kérdése 73
5.5.5 Vérvétel 73
5.5.6 Randomizált, kettős vak maszkolású vizsgálatok 74
Antal János:
6 Placebo alkalmazása a klinikai vizsgálatok során 75
6.1 A placebo fogalma és alkalmazásának szakmai-etikai körülményei 75
6.2 Placebokontrollos és aktív kontrollos vizsgálatok összehasonlítása 77
6.3 A placebo hatásmechanizmusa 78
6.4 A placebo mellékhatásai 79
6.5 Jogszabályok, irányelvek 80
6.6 Összefoglalás 80
Harsányi László - Szíjártó Attila
7 Orvostudományi kutatás sebészeti szakterületeken 82
7.7 Bevezetés 82
7.2 Új eljárások bevezetésére egyetemlegesen vonatkozó jogszabályok és a sebészi innováció 82
7.3 Az összehasonlító ág problémái 84
7.4 A vizsgálat kiküszöbölhetetlen szubjektív eleme: a sebész 85
7.5 Speciális etikai megfontolások 86
7.6 Összefoglalás 86
A KLINIKAI VIZSGALATOK KÖRÜLMÉNYEI
Szepesi Gábor - Vizi János:
8 A klinikai vizsgálatok etikai vonatkozásai 91
8.1 Előzmények 97
8.2 Etikai alapelvek, valamint dilemmák 92
8.3 A vizsgálat alanya 92
8.3.1 A tájékozott belegyezés 92
8.3.2 Sérülékeny (vulnerábilis) alanyok 95
8.3.3 Cselekvőképtelen, illetve korlátozottan cselekvőképes személyek bevonása 96
8.3.4 A vizsgálati alanyok toborzása 97
8.4 A vizsgálati terv 97
8.5 A vizsgáló 98
Vizi János - Szepesi Gábor:
9 A klinikai vizsgálatok jogi szabályozása 101
9.1 A klinikai vizsgálatok jogforrási rendszere 707
9.7.7 Nemzetközi jog 707
9.7.2 Uniós jog 707
9.1.2.1 Uniós rendeletek 707
9.7.2.2 Uniós irányelvek 702
9.1.2.3 Uniós „soft law" 702
9.1.3 Belső jog 703
9.7.3.7 Alkotmányos alapok 703
9.1.3.2 Törvényi szabályozás 704
9.2 A klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos hatósági, etikai eljárás 706
9.2.7 Az ETTKFEB feladatai 707
9.2.2 A hatósági engedély módosítása - 35/2005. EüM rendelet 18-18/A. § 707
9.2.3 Az intézményi kutatási etikai bizottságok szerepe 707
9.2.4 A klinikai vizsgálatok ellenőrzése - 35/2005. EüM rendelet 19. § 108
9.3 A klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos szankciórendszer 709
9.3.7 Közigazgatási jellegű szankciók 709
9.3.2 Etikai felelősség 109
9.3.3 Polgári jogi felelősség 110
9.3.4 Büntetőjogi felelősség 111
9.3.4.1 Foglalkozás körében elkövetett veszélyeztetés 111
9.3.4.2 Emberen végezhető kutatás szabályainak megszegése 111
9.3.4.3 Egészségügyi önrendelkezési jog megsértése 111
Papp István:
10 A klinikai vizsgálatok szakmai szabályrendszere - a Helyes Klinikai Gyakorlat (GCP) 112
10.7 Bevezetés 112
10.2 Hogyan fejlődött ki a GCP? 113
10.3 Az ICH-GCP szerkezete 117
10.3.7 Meghatározások 117
10.3.2 A GCP alapelvei 117
10.3.3 Az Intézményi Kutatásetikai Bizottság (IKEB) 118
10.3.4 A vizsgálatvezető 118
10.3.5 A megbízó 118
10.3.6 A protokoll 119
10.3.7 A Vizsgálók Kézikönyve 120
10.3.8 A nélkülözhetetlen dokumentumok 121
10.4 Összefoglalás 121
Ary Kornélia:
11 Minőségbiztosítás 123
11.1 Bevezetés 123
11.2 Szabványműveleti előiratok 124
11.2.1 Javasolt SZME-„alaplista" megbízók, CRO-k részére 126
11.2.2 Vizsgálóhelyi minta SZME-rendszer 126
11.3 Monitorozás, audit, inspekció 127
11.3.7 Monitorozás 127
11.3.2 Audit 128
11.3.2.1 Rendszeraudit 128
11.3.2.2 Vizsgálataudit 129
11.3.3 Inspekció 137
11.4 Tanácsok a vizsgálóhelyek számára a minőségi elvárások teljesítéséhez 137
Virányi Mariann:
12 Gyógyszerbiztonság, farmakovigilancia 133
12.1 Bevezetés 133
12.2 Definíciók és rövidítések 134
12.3 Vizsgálói felelősség és sürgős jelentési kötelezettség 135
12.4 Megbízói felelősség és sürgős jelentési kötelezettség 136
12.4.1 Általános megjegyzések 136
12.4.2 Nemkívánatos események nyilvántartásba vétele és értékelése 136
12.4.3 Sürgősségi jelentésre vonatkozó előírások 137
12.4.3.1 Feltételezett, nem várt, súlyos mellékhatások (Suspected Unexpected Serious
Adverse Reactions, SUSARs) jelentése 138
12.4.3.2 Egyéb sürgősséggel jelentendő biztonságossági problémák 138
12.4.3.3 Jelentési határidők 139
12.4.3.4 A jelentések tartalmi és formai követelményei 139
12.4.3.5 Speciális helyzetek kezelése 140
12.5 Éves biztonságossági jelentés 147
12.5.1 A klinikai vizsgálat éves biztonságossági jelentésének tartalma 142
12.5.2 Éves biztonságossági jelentési határidők 144
Sztaniszláv Dániel:
13 A vizsgálattervezés és az eredmények értékelésének biostatisztikai szempontjai 145
13.1 Bevezetés 145
13.1.1 Jelölések, képletek, rövidítések, nómenklatúra 745
13.1.2 Szemlélet 145
13.1.3 Az adatok integritása 146
13.2 Mérés, adatok 147
13.2.1 A mérés tudománya, statisztikai modellek 147
13.2.2 A mérések gyakorlati kérdései 147
13.2.3 Az adatok információtartalma, indextulajdonságok 147
13.3 Az adatok értékelése, statisztika 148
13.3.1 Objektivitás 148
13.3.2 Populáció, minta, adat 149
13.3.2.1 Adat 149
13.3.2.2 A statisztika alapja a valószínűség-számítás 149
13.3.2.3 Tapasztalati sűrűségfüggvény, hisztogram 150
13.3.3 Normáleloszlás 157
13.3.3.1 Átlag 157
13.3.3.2 Szórás 157
13.3.3.3 Szabadságfok 52
13.3.3.4 A valószínűségi sűrűségfüggvény 152
13.3.3.5 Standardizálás 152
13.3.3.6 A valóságos eloszlási görbék jellemzői 155
13.3.3.7 Transzformációk 155
13.3.3.8 Alapfeltevés, nullhipotézis 156
13.3.3.9 Normalitásvizsgálat, illeszkedésvizsgálat 156
13.3.3.10 A mintát jellemző paraméterek 158
13.3.3.11 Kiszóró pontok, adathiány 158
13.3.4 Eloszlások 159
13.3.4.1 Diszkrét eloszlások 159
13.3.4.2 Folytonos eloszlások 159
13.3.5 Csoportok összehasonlítása 167
13.3.5.1 Egymintás próbák 167
13.3.5.2 Több minta összehasonlítása 162
13.3.5.3 Összefüggések vizsgálata, korreláció 163
13.3.6 Hipotézisvizsgálat, döntési ítélet, tévedés, a próba ereje 165
13.3.6.1 A szükséges elemszám becslése 167
13.3.6.2 Nemparaméteres módszerek 168
13.3.6.3 A statisztikai döntések értelmezése 169
13.4 A klinikai vizsgálatok tervezési szempontjai 169
13.4.7 Elrendezések 170
13.4.2 Bevonási és kizárási feltételek 177
SZEREPKÖRÖK A GYÓGYSZERFEJLESZTÉSBEN
14 Hatósági feladatkör 175
14.1 Klinikai vizsgálatok 175
14.1.1 Történeti áttekintés 175
14.1.2 A klinikai vizsgálatok szabályozásának jelenlegi, lényeges jogi alapjai Magyarországon 175
14.1.3 A klinikai vizsgálat engedélyezési folyamata 176
14.1.4 A hatósági engedély módosítása 179
14.1.5 A klinikai vizsgálat ellenőrzése 179
14.1.6 A klinikai vizsgálat felfüggesztése és megszüntetése 180
14.1.7 Beavatkozással nem járó vizsgálatok hatósági vonatkozásai 187
14.1.7.1 Beavatkozással nem járó vizsgálat engedélyezése 187
14.1.7.2 Beavatkozással nem járó vizsgálat módosítása 187
14.1.8 Intézményi Kutatásetikai Bizottságok (IKEB) 187
14.2 Forgalomba hozatali engedélyezési eljárási 182
14.2.1 Centralizált eljárás 182
14.2.2 Decentralizált eljárás 183
14.2.3 Kölcsönös elismerési eljárás 184
14.2.4 Nemzeti forgalomba hozatali engedélyezési eljárás 185
15 Megbízó és klinikai vizsgálat (Antal János - Séra Tamás) 186
15.1 A megbízó feladatai 186
15.2 A klinikai vizsgálati munkatárs, monitor feladatai. A klinikai vizsgálat
monitorozása 187
15.2.1 A klinikai vizsgálat előkészítése 187
15.2.1.1 A megvalósíthatósági tanulmány 187
15.2.1.2 A vizsgálóhelyek kiválasztása 187
15.2.1.3 A vizsgálat-előkészítő látogatás - A lehetséges vizsgálóhelyek értékelése 187
15.2.1.4 Szerződéskötés 188
15.2.1.5 A monitorok felkészítése a klinikai vizsgálatra 188
15.2.1.6 A vizsgálók felkészítése a klinikai vizsgálatra 189
15.2.2 A klinikai vizsgálat indítása, nyitó vizit 189
15.2.3 Monitorozás 190
15.2.3.1 A Betegtájékoztató-beleegyező nyilatkozat ellenőrzésének szempontjai 190
15.2.3.2 A CRF-k kitöltésének ellenőrzése 190
15.2.3.3 Forrásdokumentum-ellenőrzés 197
15.2.3.4 A betegek beválaszthatóságának és a protokoll betartásának ellenőrzése 197
15.2.3.5 A nemkívánatos/súlyos nemkívánatos események jelentésének
ellenőrzése 197
15.2.3.6 A vizsgálati készítménnyel kapcsolatos ellenőrzési teendők 197
15.2.3.7 A Vizsgálóhelyi Dosszié ellenőrzése 197
15.2.3.8 Kommunikáció a vizsgálóhely személyzetével 192
15.2.3.9 Monitorvizit-jelentés 192
15.2.4 A monitor feladatai két monitorvizit között 192
15.2.5 A klinikai vizsgálat lezárása 192
15.2.5.1 Adatbáziszárlat 192
15.2.5.2 Klinikai vizsgálati záróvizit 192
15.2.6 Archiválás, tartós tárolás 193
15.2.7 A megbízó teendői a záróvizit után 193
15.3 Vizsgálati nővér, vizsgálati koordinátor - Megoldás fontos problémákra 194
15.4 A Szerződéses Kutatási Szervezetek (CRO) szerepe a klinikai farmakológiai vizsgálatok során 195
15.4.1 A megfelelő CRO kiválasztása 196
15.4.2 Összefoglalás 196
15.5 A Vizsgálóhely Szervezet (SMO) 196
15.5.1 Szakemberhálózaton alapuló SMO 197
15.5.2 SMO-„vállalat" 197
15.6 A klinikai vizsgálatok költségelemei 198
16 Vizsgálóhely és klinikai vizsgálat (Renczes Gábor) 200
16.1 A vizsgálóval szemben támasztott elvárások 200
16.2 A vizsgálóhely anyagi-tárgyi jellemzői 202
16.3 A vizsgálóhely számára elérhető betegek 203
16.4 Az SMO-modell 203
16.5 Tervezési-szervezési buktatók 204
KLINIKAI FARMAKOLÓGIAI ÉS HATÁRTERÜLETI VONATKOZÁSOK
17 A gyógyszerek sorsa a szervezetben (Lakner Géza) 207
17.1 A gyógyszerválasz gyógyszerészeti fázisa 207
17.2 A gyógyszerválasz farmakokinetikai fázisa 209
17.2.1 Transzportfolyamatok 210
17.2.2 „ADME" 270
17.2.2.1 Felszívódás 270
17.2.2.2 Megoszlás 272
17.2.2.3 Metabolizmus 273
17.2.2.4 Kiválasztás 274
17.2.3 Egyensúlyi állapot; kumuláció 274
17.2.4 A farmakodinetikai folyamatok linearitása 276
17.3 A gyógyszerválasz farmakodinamikai fázisa 276
17.3.7 A farmakológiai válasz kialakulása 276
17.3.2 Dózis és hatás viszonya 277
17.3.3 A farmakológiai válaszkészség változásának különleges formái 218
17.3.4 Optikai izoméria és farmakológiai hatás 218
17.4 A gyermekkor klinikai farmakológiája 279
17.4.7 Felszívódás 279
17.4.2 Megoszlás 279
17.4.3 Metabolizmus 279
17.4.4 Kiválasztás 220
17.4.5 Farmakodinamika 220
17.5 Az időskor klinikai farmakológiája 220
17.5.1 Felszívódás 220
17.5.2 Megoszlás 220
17.5.3 Metabolizmus 227
17.5.4 Kiválasztás 227
17.5.5 Farmakodinamika 227
17.6 Kórállapotok klinikai farmakológiája 227
17.7 Farmakogenomika 222
17.7.1 Nemi különbségek 222
17.7.2 A genetikai változékonyság forrásai 222
17.7.3 A gyógyszerválasz polimorfizmusa 223
17.8 Terápiás gyógyszerszintkövetés 223
17.9 Kronofarmakológia 224
17.9.7 Kronofarmakokinetika 225
17.9.2 Kronofarmakodinamika, kronoterápia 225
17.1 Megelőzhető gyógyszer eredetű betegségek 226
17.10.1 Gyógyszermellékhatások 226
17.10.1.1 A nemkívánatos gyógyszerhatások osztályozása 226
17.10.1.2 A gyógyszertoxicitás természete 227
17.10.2 Gyógyszerkölcsönhatások 227
17.10.2.1 A gyógyszerészeti fázis kölcsönhatásai 228
17.10.2.2 Farmakokinetikai kölcsönhatások 228
17.10.2.3 Farmakodinamikai kölcsönhatások 228
17.10.2.4 Élelmi interakciók 229
17.10.2.5 Gyógynövény-kölcsönhatások 229
17.10.2.6 Kölcsönhatások defibrillátorokkal 229
17.10.3 A beteg terápiás együttműködése 229
18 Farmakoepidemiológia (Vokó Zoltán) 231
18.1 A farmakoepidemiológiai vizsgálatok indokoltsága 237
18.2 A kockázatbecslés elméleti alapjai a farmakoepidemiológiai vizsgálatok során 232
18.3 A farmakoepidemiológiai vizsgálatok fajtái a vizsgálati elrendezés szerint 232
18.3.1 Randomizált klinikai vizsgálat 232
18.3.2 Kohorsz vizsgálat 233
18.3.3 Eset-kontroli vizsgálat 233
18.3.4 Eset-keresztezett vizsgálat 234
18.4 A farmakoepidemiológiai vizsgálatok adatforrásai 234
18.5 A farmakoepidemiológiai vizsgálatok megbízhatósága 235
19 Farmakoökonómia (Kaló Zoltán) 236
19.1 A farmakoökonómia alapjai 236
19.2 Az egészség-gazdaságtani elemzések típusai az adatgyűjtés módszere alapján 238
19.2.1 Klinikai vizsgálatok mentén végzett gazdasági elemzés 238
19.2.2 Naturalisztikus egészség-gazdaságtani elemzés 239
19.2.3 Gazdasági modellezés 240
19.3 A költség-hatékonyság bizonyíthatóságának kritériumai 240
19.4 Az egészség-gazdaságtani elemzések típusai az egészségnyereség mérési módszere alapján 247
19.5 Az egészségnyereség számszerűsítése 242
19.5.1 A betegek értékelése a saját egészségi állapotukról (PRO) 243
19.5.2 Az egészséggel összefüggő életminőség (HRQoL) 243
19.5.3 Minőségi életév 244
19.6 Összefoglalás 245
Ábramutató 246
Tárgymutató 247

Témakörök